Misteriosas criaturas desconocidas ajenas a las leyes de la naturaleza, conocidas solo por algunos y temidas por otros, "Mushi" yacen detrás de muchos de los extraños fenómenos de la vida. Hace mucho tiempo, un Mushi de poder aterrador amenazó con extinguir toda la vida. El clan Minai de Mushishi nació de aquellos que detuvieron esta fuerza malévola, sus miembros obligados por el deber de servir como retenedores de la familia Karibusa, dentro de la cual el Mushi permanece sellado. El Mushishi Ginko recibe una solicitud de trabajo de Tanyuu Karibusa: supervisa el trabajo del jefe del clan Minai, Kumado Minai, al investigar un pueblo abandonado donde la madera muerta e incluso las casas vuelven a la vida como plantas florecientes. Aunque el clan Minai es extrañamente despiadado entre Mushishi, aún más peculiar es su carácter aburrido, con poca apreciación por la belleza o el sentimiento. Tanyuu cree que hay más en esta tendencia de lo que parece. Ginko tiene como objetivo responder a su curiosidad mientras sigue a Kumado en un "Camino de espinas", un lugar donde Mushi fluye de sus propias fuentes extrañas al mundo de los vivos. Variedades raras y mortales de Mushi acechan en estas profundidades, junto con la naturaleza secreta de la resolución del clan Minai a su antigua tarea.